是药三分毒，有的伤肾，有的伤肝。伤肝药物有哪些？又如何处理呢？
作者：蓝熊中国医院
来源：医学界临床药学频道
（原创文章，转载须经授权）
药物性肝损伤（DILI）是药物所致的肝脏损伤，虽不常见，却常常一剑封喉。什么是DILI？哪些药物可以导致DILI？面对DILI，我们能做什么？
1、什么是DILI？
DILI是药物引起的与其他因素无关的肝损伤。处方药、非处方药、草药可以引起DILI。保健品不是药，和DILI没有半毛钱关系？NO，保健品一样可以导致肝损伤，而且在DILI中占据越来越重要的位置。在美国，抗生素和抗癫痫药是引起DILI的最常见的药物，草药和膳食补充剂所致DILI也逐渐增多。
DILI分两种：固有型和特异质型。固有型DILI就是由于药物本身或其代谢产物直接引起的肝损伤，剂量越大，肝损伤越重，如对乙酰氨基酚；特异质型DILI呢，就是别人用了啥事儿没有，个别体质比较特殊（特异质）的人用了之后会发生的肝损伤，和药物剂量没有太大关系，表现也多种多样。
DILI的发生率很难确定，因为药物上市前的临床实验对于特异质型DILI发生率而言还是太少了，可信度不高。据估计，每-0药物暴露人次中约有10-15人出现DILI，而且随着草药和膳食补充剂的广泛使用，DILI发生率会只增不减。一项研究中发现，美国一年中发生的例急性肝损伤中，药物所致者＞50%，其中扑热息痛所致者占37%，特异质型药物不良反应所致者占13%。
2、DILI发生机制
目前DILI发生机制尚不明确，有以下几种说法：药物直接损伤肝脏结构和功能；药物代谢产物改变肝细胞结构和功能；有活性的药物代谢产物和肝脏蛋白质结合后产生抗原，被人体的免疫系统攻击，引起全身性高敏反应，损伤肝脏。
3、DILI危险因素
患者因素、环境因素、药物相关因素都和DILI发病相关。DILI虽然并不多见，但是不注意规避致病因素的话会将患者置于危险境地。DILI的危险因素可以分为以下几类：
?患者因素-遗传、年龄（年长或年幼）、性别（女性）、种族、怀孕、营养不良、肠道微生物、激素水平、肥胖、糖尿病、合并存在肝脏疾病或HIV且有治疗指征（如丙型肝炎）。
?环境因素-吸烟、酗酒、感染或炎性发作。
?药物相关因素-每日用量（＞50mg/d）、代谢（体内药物分布越广，风险越高）、等级效应和交叉敏感性（如解痉药）、药物相互作用或多重用药。
?其他：①用量大、亲油性高的药物更容易导致DILI；②自身免疫性肝炎常见于需肝脏广泛代谢的药物；③DILI中90%的急性肝衰竭发生于日药量≥50mg的患者；④与经CYP3A或CYP2D6代谢的药物相比，经CYP2C9或CYP2C19代谢的药物更容易发生DILI。
4、哪些药物和DILI相关？
60%以上的DILI是由抗生素和抗癫痫药引起的，其他药物也可以导致DILI。美国胃肠病学会在特异质型DILI临床指南中给出了常见DILI相关药物及其所致肝损伤类型↓↓↓
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5、草药和膳食补充剂所致肝损伤
近年，草药和膳食补充剂所致DILI嗖嗖上涨。根据一项DILI相关的研究，这个数值从年的7%一路狂飙到了年的20%。在大美帝国，最常导致DILI的草药和膳食补充剂是塑形剂和减肥剂。塑形补充剂可以导致健康的年轻女性出现持续性黄疸，但不会致死；非塑形补充剂则可以导致中年妇女出现肝细胞性肝损伤，有13%的可能甚至导致死亡或需要肝移植。
不管是处方药还是非处方药，成分都是已知的。但草药和膳食补充剂的特点就是含有多种多样的物质，具体成分并不可知；另外，服用草药和膳食补充剂者也通常会对HDS所致DILI缺乏重视，导致这种DILI很难被发现。HDS中DILI激发试验呈阳性的物质有绿茶提取物、番泻叶苷、积雪草、白屈菜等。
6、DILI因果关系评估
诊断DILI需要排除其他因素导致的肝损伤，包括：病毒性肝炎（甲肝、乙肝、丙肝、戊肝）、肝脏其他病毒感染（如巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒感染）、自身免疫性肝炎、坏死性肝损伤、布加综合征、Wilson病（铜代谢异常的常染色体隐性遗传病）。
怀疑DILI时应该详细询问用药史（包括处方药、非处方药、草药和膳食补充剂），必要时进行实验室检查、肝胆成像、肝穿刺。ALT并不能作为判断疾病严重程度的指标，而需要结合肝功能异常表现。持续的药物暴露很可能会使得肝脏对药物产生适应和耐受，转氨酶逐渐正常、稳定。
需要注意的是，同一种药物所引起的肝损伤类型和临床表现也会出现差异；肝穿刺活检不应作为常规检查，因其并不能明确诊断DILI；万不得已时才行可疑肝毒性药物激发试验，因为再次暴露于DILI药物后所发生的损伤会更迅速也更严重，甚至是致死性的。
以下生化指标异常中出现任意一项即可能与DILI相关：
?ALT≥正常上限5倍
?ALP≥正常上限2倍
?ALT≥正常上限3倍且胆红素水平＞正常上限2倍
R值可以用来判断肝损伤类型(R=ALT/ULN÷ALP/ULN)：
?R≥5→提示肝细胞性肝损伤
?R＜2→提示胆汁淤积性肝损伤
?2＜R＜5→提示混合性肝损伤
在评估药物和DILI的因果关系时，有必要详细了解“药物摄入?肝功能指标异常”时间关系进行对比。大多数DILI出现于使用某种药物后的6个月之内。特异质型DILI的评估量表如RUCAM、MVscale可在LiverTox网站下载，推荐使用前者即CIOMS/RUCAM量表进行“药物?肝损伤”评估。
7、DILI治疗
处理DILI最关键的是尽快撤致病药物，以免病情进展发生急性肝衰竭。
糖皮质激素可使酒精性肝炎和自身免疫性肝炎患者获益，但是否可使DILI患者获益，目前还有相关研究支持。但是，“撤药+糖皮质激素”是被推荐用于治疗药物所致的自身免疫样肝炎的；此外，撤药后6-8周实验室指标仍异常者也可以考虑使用糖皮质激素，尤其适用于DILI患者对致病药物发生免疫时。
N-乙酰半胱氨酸可以解救对乙酰氨基酚中毒，是否适用于非对乙酰氨基酚相关DILI尚有争议。美国胃肠病学会的临床指南建议成人早期急性肝衰竭可以考虑使用N-乙酰半胱氨酸，但不推荐严重DILI的儿童使用，因为N-乙酰半胱氨酸可以降低非对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭生存率。但是FDA并未批准N-乙酰半胱氨酸治疗非对乙酰氨基酚相关DILI。
熊去氧胆酸常用于治疗胆汁淤积性DILI，但是并没有足够的证据支持。肉毒碱可用于治疗丙戊酸导致的肝损伤。天然药如水飞蓟素、白藜芦醇、姜黄素、银杏可能具有保肝作用，也需要更多研究支持。血浆置换、分子吸附剂回流系统、血浆成分分离和吸附被用于治疗急性肝衰竭。
8、DILI预后
Hy定律可用于评估暴露于肝毒性药物之后发展为急性肝衰竭的可能性。根据Hy定律，临床试验中每10个肝细胞性肝损伤继发黄疸的患者中，就有1个患者会发展成为包括凝血障碍或肝性脑病的急性肝衰竭。
DILI预后和DILI的类型相关。和特异质型DILI相比，对乙酰氨基酚所致DILI预后较好，而且有自限性，肝细胞再生较快；特异质DILI中急性肝细胞性DILI是最常见的类型，约占90%，有10-50%死亡率；特异质型DILI患者若不进行肝移植，死亡率可高达60%-80%。和肝细胞性DILI相比，胆汁淤积性DILI病情恢复需要更长时间；前者ALT会在30-60天内显著下降，而后者ALP、胆红素在天时才可能出现显著下降。
慢性DILI发生率逐渐升高，占急性DILI的15%-20%。其中抗生素（如阿莫西林-克拉维酸、复方新诺明、阿奇霉素）所致DILI多可发展为慢性DILI。发展为慢性DILI的危险因素包括：胆汁淤积性DILI、年龄≤65岁、末次药物暴露后潜伏期＞天。
西班牙南部的肝毒性登记系统显示5.7%的特异质型DILI会发展为慢性肝损伤，其慢性DILI判断标准是：肝细胞性DILI撤药后3月或胆汁淤积性/混合型DILI撤药后6月仍存在生化指标异常。在所有DILI相关药物中，心血管药物和中枢神经系统药物分别占9.8%和13%；但在慢性DILI相关药物中，心血管药物和中枢神经系统药物所占比例分别高达28.5%和25%。
所以对于可能发生过DILI的患者，一定要提高警惕，详细询问用药史。一旦DILI确诊，应至少随访6个月，以免遗漏急性DILI进展为慢性。
参考文献
